美国能源部(DOE)劳伦斯伯克利国家实验室(伯克利实验室)的研究人员发现，一个可能属于一个全新致癌基因家族的基因与乳腺癌对一种广受好评和广泛使用的癌症疗法的耐药性有关。
世界领先的乳腺癌研究人员之一，伯克利实验室生命科学部的杰出科学家Mina Bissell，领导了一项研究，该研究中称为FAM83A的蛋白质与对称为EGFR-TKIs(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)的癌症药物的耐药性有关。这一发现不仅可能解释FAM83A高表达与乳腺癌患者预后不良之间的临床相关性，也可能为未来的治疗提供新的靶点。
“对EGFR-TKIs的耐药性限制了它们在乳腺癌治疗中的应用，直到现在，这种耐药性背后的机制在很大程度上还是一个谜，”Bissell说。“我们已经证明，在培养细胞和小鼠中，FAM83A具有致癌特性，当癌细胞中过度表达时，会赋予EGFR-TKI抗性，并促进肿瘤的增殖和侵袭。”
Bissell和Saori Furuta是伯克利实验室生命科学部的通讯作者，他们在《临床研究杂志》(JCI)上发表了一篇描述这项研究的论文。这篇论文的标题是“FAM83A赋予乳腺癌细胞和小鼠EGFR-TKI抗性”。其他合著者有Sun-Young Lee, Roland Meier, Marc Lenburg, Paraic Kenny和Ren Xu。
靶向治疗癌基因可能是对抗某些癌症的有效方法，EGFR-TKIs在对抗肺癌中的成功应用证明了这一点。然而，EGFR-TKIs对治疗乳腺癌没有效果。EGFR- tkis的工作原理是阻止EGFR向下游信号蛋白添加磷酸分子，这一作用被称为磷酸化，是许多类型癌症发展的必要步骤。
Furuta说:“我们假设对EGFR-TKIs的耐药性至少部分源于激活egfr下游磷酸化信号的分子改变。”
利用Bissell和她的研究小组最初开发的基于表型逆转的独特三维细胞培养试验，JCI论文的共同作者筛选了正常和癌变人类乳腺细胞系中涉及EGFR-TKI抗性的基因。他们发现，虽然正常的人类乳腺组织不产生FAM38A，但这种蛋白质在癌组织中高度表达。他们检查的每一种乳腺癌细胞系都是如此，在那些对EGFR-TKIs治疗最具抵抗力的细胞系中尤其明显。进一步的研究表明FAM83A与EGFRs下游的关键信号蛋白相互作用并导致磷酸化，正如研究人员所假设的那样。这种下游磷酸化会减弱或消除上游发生的EGFR-TKIs的任何治疗效果。
本研究结果与临床数据一致，表明FAM83A水平高的乳腺癌患者的生存率明显低于FAM83A水平低的患者。然而，尽管Bissell、Furuta和他们的同事指出，关于FAM83A和FAM83蛋白家族的其他成员的许多问题仍有待解决，但这些蛋白作为潜在药物治疗靶点的重要性似乎是明确的。
比塞尔说:“这项研究的美妙之处在于，它不仅有助于解释为什么一些乳腺癌患者对EGFR-TKIs有耐药性，而且还揭示了一个全新的潜在致癌基因家族，它可能是包括乳腺癌在内的所有类型癌症的靶标。”
Bissell说，这项研究的结果也证明了使用3D表型逆转分析作为发现更有效治疗药物的新途径的潜力。
她说:“我们的3D表型逆转分析揭示了恶性表型，这是2D分析无法做到的。”“这是我们第一次使用我们的检测方法来发现癌症药物的潜在靶点，但它表明，像我们这样的检测方法可以成为寻找新靶点和治疗方法的有力工具。”
