作者:Chinta sidharthanh博士，评论:Lily Ramsey, llmag 7 2024
尽管在美国每36个儿童中就有一个患有自闭症谱系障碍(ASD)——一种导致限制性和重复性行为以及社交缺陷的神经发育疾病——但这种复杂障碍的机制尚不清楚，也没有有效的治疗方法。
在最近发表在《生物精神病学全球开放科学》上的一项研究中，研究人员荟萃分析了从产前供体皮层获得的两个大量核糖核酸(RNA)序列数据集，以确定基于性别的差异表达基因，并可能确定导致ASD的分子和细胞机制。
研究:性别差异基因ex发育中的人类皮层表达及其与自闭症风险通路的交叉。图片来源:Veja/Shutterstock.com
自闭症谱系障碍是一种非常普遍的神经发育障碍，由于自闭症谱系障碍的社会沟通缺陷，对儿童和家庭的生活产生了重大影响。
然而，这种复杂疾病的潜在机制尚不清楚，尽管在男性儿童中观察到较高的患病率。
外显子组测序已经确定了100多个与ASD相关的基因，研究发现罕见和常见的遗传基因变异都与ASD症状有关。男性儿童被诊断出这种疾病的几率是女性儿童的三到五倍。
这表明，要么存在女性特有的保护机制，要么存在男性特有的风险条件，了解这些基于性别的遗传差异可能会让我们更清楚地了解自闭症的复杂机制。
在本研究中，研究人员使用了从273名供体的产前人类皮层中获得的两个大型RNA序列数据集来量化转录组中性别偏倚的差异基因表达和共表达的差异。
尽管样本量有限，但早期试图描述转录组中基于性别的差异的研究已经报道了男性偏向的产前免疫和神经胶质功能相关基因富集，这与在ASD个体大脑中观察到的转录组变化相似。
此外，对胎儿全脑的分析表明，常染色体基因的差异表达与ASD的风险有关。
在这里，研究人员分析了从怀孕后14至21周的产前皮质供体获得的RNA序列数据。
单核RNA序列和特异性细胞类型的特征被用来确定神经细胞类型的比例。这些信息被用来估计每个样本中细胞特异性基因的表达。
此外，对每个数据集分别进行差异基因表达评估，并分别测量男性和女性基于年龄的差异基因表达。
然后，通过转录组全关联研究、细胞类型标记、ASD导致表达失调的基因以及与神经精神表型相关的基因，对性别偏倚的差异表达基因进行检测，以富集常见和罕见的ASD风险基因变异。
还进行了共表达分析，以确定ASD风险基因和失调基因以及神经精神表型风险基因的功能富集。研究人员还研究了个体基因对ASD中性别差异共表达的贡献。
该研究在101个基因中发现了显著的性别偏倚差异基因表达，其中包括y染色体上的基因，这些基因在发育过程中由于x染色体失活而受到影响。在常染色体基因中也观察到基于性别的差异基因表达。
研究人员观察到，在x染色体失活期间未失活的基因中存在女性偏倚的表达模式，而在Y染色体和假常染色体区域上的基因则显示出男性偏倚的表达模式。
在其他x染色体和常染色体基因中也观察到适度的性别偏倚差异表达。
然而，研究结果也表明，常见和罕见的ASD风险基因变异在产前皮质中并没有丰富的性别偏倚表达，这证实了之前的研究结果。
此外，男性偏倚的差异表达基因在ASD中没有表现出上调的基因集富集，同样，女性偏倚的差异表达基因中也没有观察到ASD相关的下调富集。
此外，对共表达模块的分析还显示，男性特异性模块在信号、炎症和免疫途径中表现出富集。
总而言之，本研究检测了来自产前皮质样本的两个大型RNA序列数据集中的性别偏倚差异基因表达和共表达，以了解ASD潜在机制中的性别差异。
研究结果报告了101个基因中显著的性别差异基因表达水平，包括常染色体基因和受X染色体失活影响的Y染色体基因。然而，在这些产前皮质来源的数据集中，基于性别的差异表达基因与ASD风险基因之间没有重叠，这表明ASD症状的差异变化可能发生在其他发育阶段或其他大脑区域。
需要进一步研究不同发育阶段和其他细胞类型的性别差异基因表达，以了解决定基于性别的ASD风险差异的机制。
