构成我们大脑和神经系统的神经元在几个月的时间里慢慢成熟。虽然从进化的角度来看，这可能是有益的，但在实验室中，缓慢的生长速度使得研究神经退行性和神经发育性疾病(如帕金森病、阿尔茨海默病和自闭症)的细胞相当具有挑战性。
目前，从人类多能干细胞中提取的神经细胞需要几个月的时间才能在实验室中达到成年人的状态——这一时间表反映了人类大脑发育的缓慢速度。(“多能干细胞”有可能发育成许多其他类型的细胞。)
然而，由纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)领导的一项新研究发现了一种“破解”细胞内部时钟以加速这一过程的方法。这项工作为细胞的发育时间表是如何被调节提供了新的线索。
“神经细胞发育的缓慢速度与人类独特而复杂的认知能力有关，”医学博士洛伦兹·斯图特(Lorenz Studer)说，他是MSK干细胞生物学中心的主任，也是最近发表在《自然》和《自然生物技术》上的两项研究的资深作者。“之前的研究表明，细胞内存在一个‘时钟’，它设定了我们神经元发育的速度，但直到现在，它的生物学性质在很大程度上仍然是未知的。”
由该研究的第一作者Gabriele Ciceri博士领导的研究人员在干细胞中发现了一种表观遗传“屏障”，这种“屏障”可以产生神经细胞。(“表观遗传变化”是指不改变DNA密码的变化。)这种屏障在发育过程中起到了抑制作用，并决定了细胞成熟的速度。他们在1月31日的《自然》杂志上报道说，通过抑制这种屏障，科学家们能够加速神经元的发育。
“在研究老鼠的大脑发育时，我被神经元如何在一个非常精确的时间表中通过一系列步骤进展所震惊，”西塞里博士说，他是MSK斯隆凯特林研究所Studer实验室的高级研究科学家。“但是，当研究人类神经元时，这种时间表带来了一个巨大的实际挑战——在老鼠身上需要几小时和几天的时间，在人类细胞中需要几周和几个月的时间。”
此外，研究小组表明，在神经干细胞分化成不同类型的神经元之前，这种设定速率的表观遗传屏障就已经被构建到神经干细胞中了。他们还发现，与小鼠神经元相比，人类神经元中的屏障水平更高，这可能有助于解释不同物种细胞成熟速度的差异。
发现基金会部分生物学
这些发现是在癌症中心做出的，乍一看并不令人惊讶。长期以来，Studer实验室一直致力于利用干细胞生物学的进步来开发治疗退行性疾病和癌症的新疗法，这两种疾病都与衰老密切相关。
此外，MSK长期以来一直是“基础科学”研究的领导者，即寻求建立对人类生物学的基本理解的科学。
据美国国立卫生研究院(NIH)称，美国国立卫生研究院(NIH)大约一半的预算用于资助基础科学研究，近年来美国食品和药物管理局(fda)批准的绝大多数药物都涉及公共资助的基础研究。
“近年来，在癌症治疗方面取得的所有重大进展——免疫检查点抑制剂疗法、CAR - T细胞疗法、癌症疫苗——都植根于基础研究，”斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)主任、MSK首席科学官Joan massagu
第二项研究由Studer实验室的研究生Emiliano Hergenreder和Andrew Minotti领导，发表在1月2日的《自然生物技术》杂志上，他们发现了四种化学物质的组合，它们一起可以促进神经元的成熟。这种名为GENtoniK的化学混合物既能抑制抑制细胞成熟的表观遗传因素，又能刺激促进细胞成熟的因素。
研究人员指出，除了帮助神经元在实验室中更快地进入成人状态外，这种方法对其他类型的细胞也有希望。
GENtoniK不仅能加速皮质神经元(参与认知功能)和脊髓运动神经元(参与运动)的成熟，而且这种化学物质还能加速来自干细胞的其他几种细胞的发育，包括黑色素细胞(色素细胞)和胰腺细胞(内分泌细胞)。
“在培养皿中从干细胞中生成人类神经元为研究大脑健康和疾病提供了一个独特的途径，”期刊编辑在研究报告中指出。“该领域的一个主要障碍来自这样一个事实，即人类神经元在发育过程中需要许多个月才能成熟，因此很难在体外重现这一过程。作者通过开发一种简单的药物鸡尾酒来加速成熟时间，提供了一个有价值的研究工具。”
斯图德博士说，这些发现可能对自闭症等涉及突触连通性问题的疾病的建模特别有帮助。
不过，他指出，还需要进一步的研究来开发神经退行性疾病的模型，这些疾病直到生命的很晚才会发生，比如帕金森病，这一直是Studer研究的重点。
“通常情况下，一个人在60到70岁时开始患病。没有婴儿会得帕金森症，”他说。“因此，对于这些疾病，我们需要能够使细胞不仅进入成人状态，而且进入老年状态。这是我们正在继续努力的事情。”
更多信息:Gabriele Ciceri等人，表观遗传障碍设定了人类神经元成熟的时间，Nature(2024)。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06984 - 8
Emiliano Hergenreder等，联合小分子治疗加速人类多能干细胞来源的神经元成熟，自然生物技术(2024)。DOI: 10.1038 / s41587 - 023 - 02031 - z
期刊信息:
自然
,
自然生物技术
由纪念斯隆凯特琳癌症中心提供
引用:研究人员破解神经元内部时钟以加速神经系统疾病的研究(2024,1月31日
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