激素驱动的癌症，如乳腺癌和前列腺癌，通常依赖于一种叫做叉头盒蛋白1 （FOXA1）的难以靶向的蛋白质。FOXA1突变可以使这些类型的癌症生长和增殖。如今，用药物阻断FOXA1是出了名的困难，但这种情况可能很快就会改变。
斯克里普斯研究所的科学家们已经确定了FOXA1上一个关键的结合位点，这可能为未来的癌症治疗铺平道路。该团队的研究结果发表在2024年10月15日的《分子细胞》杂志上，还描绘了微小的类似药物的化学化合物（称为小分子）如何与蛋白质相互作用。
在研究大规模蛋白质相互作用时，共同通讯作者Benjamin Cravatt博士（Norton B. Gilula生物学和化学系主任）实验室的研究人员确定，事实上，小分子可以与FOXA1相互作用。
“FOXA1历来被认为是不可下药的，”Cravatt说。“人们认为它缺乏小分子药物可以结合的表面类型，这可能就是为什么很难靶向这种蛋白质的原因。”
在这一发现之后，Cravatt的实验室与Michael Erb博士的实验室合作，以更好地了解这些分子如何影响FOXA1的功能。
Cravatt和Erb都使用了两种形式的基于活性的蛋白质分析（ABPP），这是Cravatt实验室首创的一种技术，用于在全球范围内捕捉蛋白质活性。这种双重方法不仅使他们能够确定一个小分子是否能与FOAX1结合，而且还能确定确切的结合位点。
Erb和他的团队特别感兴趣的是某些基因是如何被称为转录因子的蛋白质“打开”和“关闭”的，以及这是如何导致导致癌症的细胞状态的。像FOXA1这样的转录因子与DNA的特定区域结合，控制基因是被激活（打开）还是被抑制（关闭）。这种调节对于细胞的功能和对变化的反应至关重要——比如激素驱动的癌症，它通常依赖于FOXA1的生长。
“FOXA1是基因控制的主要调节器，或者我们称之为谱系定义因素，”该研究的共同通讯作者、化学系副教授Erb说。“我们在FOXA1上发现了一个可以与小分子结合的特定位点，这是一个非常重要的发现，因为像FOXA1这样的转录因子不仅是癌症的有吸引力的靶标，而且也是许多其他疾病的靶标。”
因为在转录因子上发现小分子结合位点是非常罕见的，所以这一发现是出乎意料的。
“一个常见的类比是，药物与蛋白质的结合就像锁里的钥匙一样，但普遍的看法是，大多数转录因子没有可以解锁的结合位点，”Erb补充道。“FOXA1上的结合位点就像一把隐藏的锁；如果没有目前存在的ABPP技术，很难想象我们是如何发现它的。”
另一个令人惊讶的发现是：FOXA1通常与一个独特的DNA碱基序列结合来控制基因调控，但将FOXA1与小分子结合会改变它喜欢的序列，使蛋白质能够靶向不同的基因。
这一发现可能有助于未来的研究人员了解这些分子如何影响癌症中的基因调控。如果小分子改变了FOXA1的DNA偏好，它们可能会影响哪些基因被打开或关闭，从而影响癌症的生长。
“我们发现小分子可以影响FOXA1解释写入基因组的信息的能力，”Erb说。
此外，研究小组确定FOXA1的某些突变影响了小分子可以附着在蛋白质上的区域。这些突变改变了FOXA1与dna相互作用的方式——与小分子完全相同。
“这表明癌症相关突变的热点也是小分子结合事件的热点，”Erb指出。
与他们最初的想法相反，研究人员发现小分子不能自己附着在FOXA1上。相反，它们只能在蛋白质已经与DNA序列结合时才能与FOXA1结合，这意味着小分子作为癌症治疗的有效性可能依赖于FOXA1与DNA的相互作用。
展望未来，Erb和Cravatt计划探索将FOXA1配体优化为其功能和癌症生长的拮抗剂，并利用ABPP寻找FOXA1以外转录因子的小分子结合位点，这些位点目前被认为是不可药物的。
“现在我们已经创造了化学探针来研究FOXA1，我们希望我们的研究能激发针对这种蛋白质的药物的开发，”Cravatt说。
除了Cravatt和Erb，该研究的作者还包括Sang Joon Won， Yuxiang Zhang, Christopher J. Reinhardt, Lauren M. Hargis, Nicole S. MacRae, Kristen E. DeMeester, Evert Njomen, Jarrett R. Remsberg和Scripps Research的Bruno Melillo。
