根据威尔康奈尔医学院科学家的一项新研究，一种名为EZH2的酶在推动治疗抵抗性前列腺癌的侵袭性肿瘤生长方面发挥了意想不到的作用。这一结果可能会为选择有限的患者带来新的治疗方法，并使研究小组在了解晚期前列腺癌如何对针对雄激素受体的治疗产生耐药性方面取得重大进展。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因，在美国每年夺去3万多人的生命。虽然大多数前列腺癌最初对雄激素受体阻断疗法有反应，但一些肿瘤会发展成一种高度侵袭性的、治疗抵抗性的形式，即神经内分泌前列腺癌，这种癌症不再依赖于雄激素信号，因此很难治疗。了解这种转变已成为研究人员和临床医生的首要任务。
这项新研究由霍默·t·赫斯特三世肿瘤学病理学教授、威尔·康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员Maria Diaz-Meco和Jorge Moscat领导，并于11月20日发表在《自然通讯》上。研究发现，前列腺癌细胞中缺乏一种名为pkcc /ι的蛋白质，使EZH2能够驱动侵袭性生长，即使有雄激素受体抑制剂存在。通常，PKCλ/ι限制EZH2的活性。然而，在用雄激素受体抑制剂处理的PKCλ/ι-缺陷细胞中，产生一种具有不同功能的替代形式的EZH2。这种形式的EZH2不抑制肿瘤抑制基因，而是驱动快速的蛋白质生产，激活TGF-β等生长因子，在肿瘤周围营造一种环境，尽管雄激素受体受到抑制，但仍能促进癌症进展。
Diaz-Meco说：“这项研究揭示了前列腺癌治疗耐药性背后的关键机制，提出了新的治疗方法。”“通过了解EZH2在这种情况下的作用，我们可能能够使肿瘤对雄激素受体抑制剂重新敏感，或者使癌症对靶向治疗（如免疫疗法）变得脆弱。”
在临床前研究中，该团队针对EZH2的替代活性来评估潜在的治疗方案。他们发现，抑制蛋白合成或TGF-β途径都能有效逆转PKCλ/ι-缺陷癌细胞的耐药性。阻断EZH2的替代功能可以恢复对恩杂鲁胺等雄激素受体疗法的敏感性。此外，由于TGF-β与肿瘤的免疫抑制有关，抑制这一途径可以提高免疫治疗的有效性，目前单独治疗前列腺癌的成功率有限。
研究人员指出，PKCλ/ι的缺失在癌细胞中产生了一种独特的脆弱性，这表明将EZH2抑制剂与ar靶向治疗相结合可以显著抑制肿瘤生长。然而，他们警告说，在PKCl/i水平高的肿瘤中，EZH2的抑制有时会抵消治疗效果，这强调了对PKCl/i水平低的患者进行精确定制治疗的必要性。鉴于EZH2通路的复杂性，实现谨慎的平衡对于避免逆转治疗益处至关重要。
本研究为雄激素受体抑制剂联合EZH2或TGF-β抑制剂治疗以PKCλ/ι缺乏症为特征的治疗抵抗性前列腺癌患者的临床试验奠定了基础。靶向这些途径不仅为克服AR耐药性提供了希望，而且还拓宽了这种具有挑战性的癌症的治疗选择。
Moscat说，这项研究的合作努力建立在先前关于pkc /ι在癌症进展中的作用的发现之上。该研究的共同第一作者是博士后研究员Shankha Chatterjee，讲师Juan Linares，博士后研究员Tania Cid-Diaz以及病理学和实验室医学研究助理教授Angeles Duran，他们都是Moscat和Diaz-Meco实验室的成员。
这篇报道的研究得到了国家癌症研究所和国家普通医学科学研究所的资助，这两个研究所都是美国国立卫生研究院的一部分。
许多威尔康奈尔医学院的医生和科学家与外部组织保持关系和合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构将这些信息公开，以确保透明度。有关这些信息，请参阅Jorge Moscat博士和Maria Diaz-Meco博士的简介。
吉姆·施纳贝尔是威尔·康奈尔医学公司的自由撰稿人。
