克利夫兰诊所全球免疫治疗中心主席Timothy Chan医学博士和Bristol Myers Squibb在克利夫兰诊所领导的一项研究合作发表了迄今为止最全面的关于免疫系统如何在免疫检查点治疗下重塑肿瘤结构的综述。
这项为期八年的研究发表在《自然医学》杂志上，概述了癌症免疫疗法如何通过新抗原诱导肿瘤识别，从而重塑肿瘤生态系统。新抗原是癌细胞突变时产生的小肽，是免疫系统识别癌细胞与自身不同的主要标志。
“这项研究的独特之处在于，我们在治疗前对肿瘤进行了采样，然后在免疫治疗开始后的早期进行了采样，”陈博士解释说，他也是克利夫兰诊所免疫治疗和精密免疫肿瘤学中心的主席，Case综合癌症中心免疫肿瘤学项目的项目负责人和Sheikha Fatima bint Mubarak在免疫治疗方面的主席。“我们的目标是了解患者的肿瘤是如何被他们的免疫系统识别和改变的，以响应免疫治疗。”
在癌症的过程中，我们的免疫细胞和癌细胞不断地相互作用，相互影响。免疫疗法需要在这个框架内运作，通过增强我们的免疫细胞来消除癌症。在过去的15年里，像陈冯富珍这样的科学家已经开始理清治疗、免疫和癌症之间的复杂关系，但人体数据还很缺乏。
CheckMate-153试验由百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)制药公司监督，陈冯富珍的团队是该试验分析的中心。在主要试验中，研究人员包括一项生物标志物亚研究，通过对治疗前和治疗后3周的患者肿瘤取样，确定新抗原如何驱动对纳武单抗的反应。从这些肿瘤样本中，测序被用来识别产生新抗原的突变。
新抗原被认为是免疫系统识别肿瘤的主要方式，但由于缺乏该领域的现有数据，新抗原预测工具缺乏准确性。为了克服这个问题，研究小组开发了迄今为止最大的新抗原筛选，在那里他们验证了他们的预测，并通过纵向抽血监测了对新抗原的动态反应。
在三周的治疗中，对纳武单抗反应良好的患者克隆性新抗原急剧下降。与此同时，癌症没有缓解的个体仍然会产生免疫反应，但对较小的亚克隆群体产生免疫反应。这一点很重要，因为许多人认为无应答者无法激活和识别肿瘤，但这里的研究表明，免疫系统可能对新抗原产生了应答，但这不足以摧毁所有的肿瘤克隆。
目前的新抗原预测工具严重依赖于hla结合的新抗原，但它们缺少免疫原性的T细胞识别方面，克利夫兰诊所的共同第一作者Tyler Alban博士说，他是Chan实验室的项目人员。阿尔班博士、数据科学家普雷拉纳·帕萨萨拉蒂(Prerana Parthasarathy)和团队中的其他成员开发了一个机器学习程序，利用新的筛选数据更好地预测免疫原性新抗原。在此过程中，该程序确定了这些癌症来源的新抗原所具有的新特征。
“我们观察到整个免疫细胞生态系统在起作用，每个T细胞识别一种不同的新抗原，改变肿瘤的克隆构成，”阿尔班博士说。“我们的数据让我们对新抗原和免疫治疗耐药性有了新的认识。”
通过对治疗期间新抗原的变化进行分类，阿尔班博士的分析挑战了免疫疗法的主流理论:肿瘤只需要一个幸运的突变，就能产生我们的免疫系统识别为威胁的特征。结果表明，需要许多不同的T细胞识别许多不同的致癌特征才能对治疗产生良好的反应。
陈冯富珍博士说，这些类型的观察性研究生成的路线图将对指导未来的免疫肿瘤学研究至关重要。
他解释说:“了解为什么我们的免疫系统对某些癌症突变有反应，而对其他癌症突变没有反应，就像免疫治疗研究人员的圣杯一样。”“我们的发现是我们必须弄清楚这些事情的最接近的事情之一。”
该小组还在克利夫兰诊所- IBM发现加速器中与IBM合作使用他们的数据集，开发更先进的人工智能模型，预测用于癌症治疗和癌症疫苗开发的新分子。
更多信息:Tyler J. Alban等人，nivolumab免疫治疗期间肿瘤生态系统的新抗原免疫原性景观和进化，Nature Medicine(2024)。DOI: 10.1038/s41591-024-03240-y期刊信息:自然医学由克利夫兰诊所提供引文:研究人员建立了免疫细胞如何在癌症免疫治疗期间对突变作出反应的第一个大规模图谱(2024年，10月1日)检索自2024年10月2日https://medicalxpress.com/news/2024-10-large-scale-atlas-immune-cells.html此文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
